1952年，一名8岁的儿童反复被肺炎球菌感染，出现了严重的败血症。当时负责诊治的医生奥格登·布鲁顿（Ogden Bruton）发现孩子体内缺乏γ免疫球蛋白，这一罕见病例被命名为X连锁无丙种球蛋白血症（XLA），当时无人知晓病因。直到1993年，科学家才确认其病因是X染色体上编码一种酪氨酸激酶的基因发生了突变。为了纪念Bruton的临床贡献，将其命名为Bruton酪氨酸激酶，即BTK。

Bruton的临床观察到BTK抑制剂用于临床治疗横跨近百年的时间。Bruton对患者的细致观察及后续的基因研究共同揭开了BTK在免疫和疾病中的核心角色，这段历史也印证了基础研究与临床医学交织的力量。目前，全球已有6款BTK抑制剂获批上市，主要用于治疗B细胞恶性肿瘤。

历史的车轮不曾停止，BTK的传奇还在继续。自30年前BTK被发现，从靶向药物伊布替尼改写癌症治疗格局，到如今诺华BTK抑制剂剑指自身免疫性疾病、全球BTK PROTAC挺进临床Ⅲ期……这一经典靶点正在突破探索边界。BTK的故事证明：老靶点在分子设计的迭代和适应症拓展中，将持续为人类的健康续航。

布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase, BTK）属于TEC家族的非受体激酶，B细胞受体信号通路（BCR）的关键一环，对B细胞发育和成熟B细胞的功能至关重要。BTK由659个氨基酸组成5个结构域，包括N末端的PH域、TEC同源（TH）域、SRC同源（SH）域的SH2和SH3结构域，以及C末端具有酶活性的激酶域。

BTK结构域及其互作蛋白（源自文献：doi: 10.1038/nrc3702）

BTK的功能通过与膜结合、诱导激酶活性及调节蛋白表达进行调控。BTK主要位于细胞质中，PH域与PIP3互作将其向细胞膜移动。SRC家族激酶或SYK介导BTK激酶结构域中的Y551位点发生磷酸化，并导致SH3结构域的Y223位点发生自磷酸化。

BTK仅表达于分化阶段的B细胞，在T细胞或正常浆细胞中不表达。

BTK的过度激活或功能失调会导致B细胞异常增殖和存活，进而促进肿瘤的形成，如慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等恶性B细胞淋巴瘤。BTK在自身免疫疾病中也发挥着关键作用。

异常的BTK活性与类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）等自身免疫性疾病相关。

BTK抑制剂（BTKi）不断更新迭代，目前全球已有三代产品上市。

代BTKi以伊布替尼为代表，使B细胞恶性肿瘤患者治疗成功进入非化疗时代。其选择性差，还抑制EGFR、TEC等多个靶点，存在脱靶毒性，导致皮疹、房颤、腹泻、高血压等副作用。

第二代BTKi主要解决代的副作用，减少药物脱靶效应，主要有阿卡替尼、泽布替尼、替拉鲁替尼、奥布替尼。

代和第二代BTKi均不可逆的共价结合BTK催化结构域的C481，导致激酶结构域不能发挥作用，SH3结构域的T223不能自磷酸化，发挥抑制BTK的作用。第二代优化了化学结构，对BTK的C481特异性更强，改善了脱靶副作用。

第三代BTKi通过形成氢键与BTK非共价结合，不依赖C481残基，主要解决由C481突变引起的耐药问题，以匹妥布替尼为代表。

BTK抑制剂上线时间轴

自2013年全球BTK抑制剂伊布替尼获批以来，全球监管机构已批准6款BTK抑制剂，均被批准用于治疗B细胞淋巴瘤。在国内，除了替拉鲁替尼，5款均已获批上市。

市场规模方面，2023年、2024年总体保持在百亿美元，未来有望持续增长。据弗若斯特沙利文预计，2025年全球BTK抑制剂的市场规模有望达到200亿美元，2030年达到261亿美元。

BTK抑制剂庞大的市场规模和前景，吸引越来越多的企业试图从中分一杯羹。自免疾病作为仅次于肿瘤的第二大市场，一直是药企的必争之地。据统计，目前全球在研的自免项目有1330个，其中BTK凭借77个新药项目成功跻身TOP10行列，主要集中在多发性硬化症（MS）、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、慢性自发性荨麻疹（CSU）等。

2025年3月6日，CDE网公示，诺华（Novartis）申报的1类新药瑞米布替尼片的上市申请拟纳入优先审评，适用于H1抗组胺药治疗后仍有症状的成人慢性自发性荨麻疹（CSU）患者。

瑞米布替尼（Remibrutinib）是诺华在研的高选择性共价结合BTK抑制剂，可阻断BTK级联反应并抑制导致瘙痒性风团和肿胀的组胺释放。据NEJM公布的临床3期结果，在接受H1抗组胺药物治疗的慢性自发性荨麻疹患者中，使用瑞米布替尼起效快，治疗第1周即可减轻患者瘙痒和荨麻疹症状，治疗第24周时，半数患者症状得到控制，约30%患者瘙痒和荨麻疹完全消失，安全可控。按照第52周的评估结果，近半数患者完全没有瘙痒和荨麻疹症状。

另一款进入临床申报上市阶段的BTK抑制是赛诺菲的瑞扎布鲁替尼（Rilzabrutinib）。Rilzabrutinib是一款口服、可逆、共价的BTK抑制剂，被开发用于治疗免疫性血小板减少症（ITP）、慢性自发性荨麻疹、哮喘等多种免疫介导疾病。2024年4月，赛诺菲宣布Rilzabrutinib治疗持续性或慢性ITP成年患者的3期LUNA 3研究达到主要终点。Rilzabrutinib已获美国FDA优先审评，PDUFA日期为2025年9月28日。据我国CDE网显示，Rilzabrutinib上市申请已于2024年12月30日获得受理。顺利的话，Rilzabrutinib有望成为获批治疗ITP的BTK抑制剂。赛诺菲认为其可带来22亿至55亿美元的峰值销售额。

Fenebrutinib是罗氏在研的口服、可逆、非共价BTK抑制剂，能够穿透血脑屏障。据罗氏公布的临床II期FENopta开放标签扩展（OLE）研究结果显示，接受Fenebrutinib长达1年治疗的复发性多发性硬化症（RMS）患者保持非常低的疾病活动水平，并且残疾状况没有进展。在OLE期间，96%的患者在1年内疾病无复发。目前正在进行临床Ⅲ期试验，预计2025年年底公布新的结果进展。

Edralbrutinib是恒瑞医药开发的不可逆的二代BTK抑制剂，已获得FDA孤儿药资格认定，用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。NMOSD是一种罕见的慢性、自身免疫性、中枢神经炎性脱髓鞘病变，主要累及视神经和脊髓。

BTK作为靶点研究领域的“长跑选手”，自诞生以来就持续火热。BTK抑制剂在血液肿瘤方面已进入白热化竞争，现在很多企业进行差异化开发，在自身免疫性疾病领域独辟蹊径。自免疾病相关的BTK抑制剂已超过20款，但尚处于初级探索阶段，未来发展前景广阔。

义翘神州及其全资子公司SignalChem Biotech提供高质量的义翘神州重组BTK蛋白，包括野生型和突变体。这些蛋白能够用于研究结合亲和力、激酶活性抑制和新药早期研发。

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【参考文献】

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4. Pal Singh et al. Role of Bruton’s tyrosine kinase in B cells and malignancies. Molecular Cancer, 2018.https://doi.org/10.1186/s-z

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