自身免疫性疾病是一类异质性强的免疫介导性疾病，发病机制源于细胞因子的异常表达。众所周知，细胞因子是免疫系统的主要调节因子，在免疫细胞的发育、免疫调节和免疫效应功能中发挥着关键作用。
正如一句歌词所说：“There ain’t no good guys, there ain’t no bad guys.”（没有的好人，也没有的坏人），用“促炎细胞因子诱发自免疾病，而调节性细胞因子抑制自免疾病”这种观点解释自免疾病的潜在机制过于简单。细胞因子通过复杂的相互作用网络调控炎症及炎症反应，并且在自免疾病的不同发展时期，细胞因子会发挥不同的作用。深入理解细胞因子的调控机制，将有助于更地识别药物介导的炎症，并改善自免疾病的治疗效果。
义翘神州拥有近千种细胞因子产品，涵盖白介素、生长因子、干扰素、TNF家族因子，有科研级、GMP级供选择。产品多次被高因子期刊引用，支持50余种自免疾病的科学研究，如靶向药物开发、生物标志物研究、分子机制研究等。
02、类风湿性关节炎10个关键致病细胞因子
类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种慢性自身免疫性疾病，表现为关节炎症并伴有剧烈疼痛，会导致关节畸形和活动受限。RA是一种致残率较高的炎症性疾病，发病机制复杂。
细胞因子在RA的炎症启动及组织损伤过程中扮演关键角色。比如IL-6和TNF-α是RA炎症的启动因子，IL-17、IL-23、GM-CSF等在维持慢性炎症和组织破坏方面起重要作用，而IL-1β、IL-18、IL-33等能够放大局部损伤。下表汇总了RA疾病相关的10个关键细胞因子。
细胞因子 | 作用机制 | 在RA中的作用 | 应用 |
TNF-α | 激活NF-kB和MAPK通路，促进IL-6、IL-1β等分泌，诱导滑膜炎症和血管生成 | 滑膜液和血清中表达与疾病活动度、关节破坏正相关 | 英夫利昔单抗、阿达木单抗 |
IL-6 | 激活JAK/STAT3通路，诱导Th17分化，抑制Treg功能，协同TNF-α促进破骨细胞和VEGF生成 | 与RA患者骨侵蚀、心血管并发症风险正相关。滑膜成纤维细胞和B细胞是RA中IL-6的主要来源 | 托珠单抗 |
IL-17A | 激活成纤维细胞和巨噬细胞，诱导IL-6、GM-CSF、MMPs和RANKL表达，协同TNF-α增强滑膜炎症，促进中性粒细胞募集和破骨细胞分化 | 与关节破坏正相关，参与早期滑膜炎向慢性骨侵蚀进展 | Turenkibart（Ⅱ）、JNJ-63823539（Ⅰ） |
IL-23 | 促进IL-17、TNF-α、GM-CSF分泌，激活ILC3，促进炎症反应 | 滑膜中表达升高，参与炎症维持
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GM-CSF | 激活单核细胞向促炎型巨噬细胞极化，促进中性粒细胞募集，维持慢性炎症 | 血清、滑膜液和骨髓中表达升高，与关节内巨噬细胞浸润和骨侵蚀密切相关 | Namilumab（Ⅱ） |
IL-1β | 激活NF-kB通路，促进滑膜成纤维细胞增殖和破骨细胞生成 | 滑膜液中表达升高，与TNF-α协同放大炎症反应 | Lutikizumab（Ⅲ） |
IL-18 | 协同IL-12促进Th1细胞分泌IFN-γ，促进骨侵蚀 | 滑膜中表达与TNF-α、IL-1β正相关，与疾病活动度和骨破坏相关 | |
IL-33 | 激活NF-kB和MAPK通路，激活ILC2和Th2细胞分泌GM-CSF、IL-13，参与慢性炎症 | 血清和滑膜中表达升高，与骨侵蚀和间质性肺病相关 | 抗ST2抗体在动物模型中有效，未进入临床 |
IL-7 | 促进Th17增殖和存活，诱导破骨细胞分化，增强RANKL敏感性 | 血清和滑膜中表达升高，与Th17细胞数量和疾病活动度正相关 | |
IL-21 | 促进B细胞抗体类别转换和浆细胞分化，增强Th17细胞功能，抑制Treg细胞，维持自身免疫反应 | IL-21水平与自身抗体滴度和关节炎症相关 |
注：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ表示临床研究进展阶段。
03、IBD发病机制中的细胞因子与靶向治疗
炎症性肠病（Inflammatory bowel disease, IBD）主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），属于慢性、复发性的胃肠道炎症性疾病。
肠道细胞因子网络紊乱与IBD关系密切。正常生理状态下，促炎细胞因子（如IFN-γ）促进先天免疫细胞的活化和细胞毒性，保护肠道免受病原体感染。抗炎细胞因子IL-10和TGF-β控制Treg细胞的激活和扩增，预防肠道中的过度炎症反应。
在IBD发病过程中，白细胞介素导致肠道损伤，加剧炎症反应。IL-1β与TNF-α和IL-6协同作用，诱导IBD炎症。在CD患者中IL-6水平升高，与临床疾病活动、复发频率和炎症严重程度相关。在IBD患者的早期发病过程中，IL-10R亚单位基因的突变与肠道炎症免疫反应有关。IL-12在慢性炎症性疾病中发挥作用。IL-23促进和影响Th17细胞反应并促进肠道炎症。与健康对照组相比，IBD患者的肠黏膜和固有层中IL-17、IL-23水平升高。在小鼠模型中，IL-17A和IL-17F缺陷对肠炎具有保护作用。
TNF是IBD发病机制中的促炎细胞因子，刺激急性期反应，促进IL-1和IL-6分泌，表达水平与CD患者的临床疾病活动性相关。TNF家族成员TL1A也被发现是肠道炎症的关键介质，在IBD患者中水平也升高。TL1A结合DR3，促进IL-4、IL-12和IL-23的产生，并通过Th1、Th2和Th17细胞增加DR3的表达，促进炎症。
IBD的免疫学发病机制（源自文献：doi: 10.2147/JIR.S353038）
IBD免疫学分子机制不断发展，为IBD治疗提供新的策略和思路，新型抗体或抑制剂、联合治疗方案、多因子阻断剂有望打破IBD治疗瓶颈。
Risankizumab是FDA批准的个用于治疗中重度CD患者的选择性IL-23p19抑制性抗体。其他靶向IL-23p19的单克隆抗体还有Guselkumab、Brazikumab、Mirikizumab，有的已获批CD适应症，正在开展UC患者的临床研究。
Olamkicept是一种选择性靶向IL-6反式信号传导的Fc融合蛋白，涉及16名IBD患者的开放标签2a期研究中，19%的患者获得了临床缓解，44%的患者出现临床响应。
Spesolimab是靶向IL-36R的新型人源化抗体，已于2022年获得FDA批准，成为用于治疗成人全身性脓疱型银屑病的药物，目前在中重度UC患者的临床研究中具有良好的耐受性，但未达到疗效终点。
04、银屑病与免疫失调
银屑病（Psoriasis, Ps），俗称“牛皮癣”，属于慢性自免疾病，主要表现为皮肤细胞过度增殖和免疫系统异常激活，导致皮肤上出现增厚、发红、带有鳞屑的斑块，分为寻常型、脓疱型、红皮病型、关节病型4种类型。
银屑病属于细胞因子网络失调疾病，Th1、Th17、Th22等相关通路的过度激活及先天炎症通路激活参与Ps的发生发展。TNF-α是启动Ps下游炎症信号的细胞因子，与IFN-γ协同作用，诱导内皮细胞表达趋化因子和炎症黏附分子。IL-23是调节Th17细胞存活和致病潜力的关键调节因子，促进IL-17表达。IL-17调节不同病原体的免疫反应和组织修复过程，并通过诱导多种促炎细胞因子和趋化因子加剧炎症。
Ps相关的细胞因子网络及治疗靶点（源自文献：doi: 10.1007/s1-7）
05、细胞因子与其他免疫疾病
系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）其特征是全身性炎症和针对细胞核成分的自身抗体产生，导致组织和器官损伤。女性患病率显著高于男性。该疾病的病因与免疫系统失调有关，其中多种细胞因子（如白细胞介素）在疾病的发生和发展中起着关键作用。IL-10与其他细胞因子的失衡可能导致SLE患者出现免疫失调和慢性炎症。某些SLE患者体内IL-17水平升高，可导致组织损伤。同样INF-α表达升高，与疾病活动度相关。
多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）特征是免疫系统攻击中枢神经系统中的髓鞘，引发炎症、脱髓鞘和神经退行性变。患者常表现为疲劳、运动障碍和认知功能下降等症状。IL-12和IL-23在MS的自身免疫反应中发挥作用，促进中枢神经系统神经细胞的炎症反应和脱髓鞘。IL-17会导致多发性硬化症中的髓鞘破坏。在MS中，促炎细胞因子（如IL-2、IL-6、IL-12和IL-17）与IL-10等抗炎细胞因子之间往往存在失衡。
1型糖尿病（Type 1 diabetes, T1D）特征是胰腺中产生胰岛素的β细胞被破坏，导致胰岛素缺乏和血糖水平失调。IL-1与β细胞受损相关，是T1D进展的核心因素。IL-6刺激免疫反应，参与β细胞的自身免疫性破坏。IL-10是研究人员重点研究的细胞因子之一。IL-17可促进炎症反应，并参与对β细胞的自身免疫攻击。
干燥综合征（Sjögren’s syndrome, SS）由免疫系统错误地攻击唾液腺和泪腺而引起，主要影响分泌液体的腺体，导致干眼、口干和吞咽困难。IFN-α、IFN-γ、IL-17、IL-7、TNF-α、BAFF等是原发性干燥综合征的主要促炎细胞因子。若与SLE、RA等自免疾病相关，则称之为继发性干燥综合征。
***细胞因子通过复杂的互作网络，调控炎症以及免疫系统对炎症的反应。细胞因子信号传导失调可能导致组织损伤，引发多种自身免疫性疾病。深入探索细胞因子与自免疾病间的复杂作用，有望开发更佳和有效的治疗方案。
义翘神州自免疾病研究中的细胞因子义翘神州拥有近千种细胞因子产品，涵盖白介素、生长因子、干扰素、TNF家族因子，有科研级、GMP级供选择。产品多次被高因子期刊引用，支持50余种自免疾病的科学研究，如靶向药物开发、生物标志物研究、分子机制研究等。
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